ENZIMAS REGULADORES

En el metabolismo celular hay un grupo de enzimas que funcionan conjuntamente en rutas secuenciales para llevar a cabo un proceso metabólico determinado, tal como la conversión en varias reacciones, de la glucosa en lactato o la síntesis a través de diversas reacciones de un aminoácido a partir de precursores sencillos. En  tales sistemas, enzimáticos, el producto de la reacción del primer enzima se convierte en el sustrato del siguiente.

La mayor parte de los enzimas de cada ruta metabólica sigue los comportamientos cinéticos ya descritos. Sin embargo, en cada ruta hay uno o más enzimas que tienen un mayor efecto sobre la velocidad global de la secuencia de reacciones. Estos enzimas reguladores muestran una actividad catalítica mayor o menor en respuesta a ciertas señales. Los ajustes en la velocidad de las reacciones catalizadas por enzimas reguladores y por tanto, en la velocidad de la secuencia entera de reacciones, permite que la célula se adapte a las necesidades cambiantes de energía y biomolecular requeridas para su crecimiento y la reparación de sus componentes.

En la mayoría de sistemas multienzimaticos, el primer enzima de la secuencia es un enzima regulador. Este es un lugar excelente para regular una ruta metabólica, puesto que la catálisis de tan solo las primeras reacciones de una ruta que conduce a un producto innecesario despilfarra energía y metabolitos requeridos en procesos más importantes. Otros enzimas de la secuencia pueden tener papeles más útiles en la regulación de flujo a través de la ruta, la actividad de los enzimas reguladores se modula mediante diversos caminos. Los enzimas alostericos funcionan a través de la unión reversible, no covalente, de compuestos reguladores denominados moduladores alostericos o efectores alostericos, los cuales son generalmente metabolitos pequeños o cofactores. Otros enzimas están regulados por modificación covalente reversible. Ambas clases de enzimas reguladores tienden a tener varias subunidades y en algunos casos, el sitio o sitios reguladores y el sitio activo se encuentran en subunidades separadas. En los sistemas metabólicos existen al menos otros dos mecanismos mediante los que se regula la actividad de los enzimas. Algunos enzimas son estimulados o inhibidos por proteínas de control a los que se fijan. Otros se activan cuando se eliminan segmentos peptídicos mediante escisión proteolítica la cual, a diferencia de la regulación mediada por efectos, es irreversible. En procesos fisiológicos tales como la digestión, la coagulación en la sangre, la acción hormonal y la visión se encuentran ejemplos importantes de estos dos tipos de mecanismos.

FIG. 1. Conformaciones activa e inactiva existe un equilibrio, es dependiente de las concentraciones relativas de sustrato e inhibidor.

El crecimiento y la supervivencia celulares dependen del uso eficaz de los recursos, eficiencia que es imposible gracias a la acción de los enzimas reguladores. No hay una regla única que gobierne la existencia de diferentes tipos de regulación en sistemas diferentes hasta cierto punto, la regulación alosterica (no covalente) puede permitir el control afinado de las rutas metabólicas que funcionan de modo continuado pero a diferentes niveles de actividad cuando cambian las condiciones celulares la regulación por modificación covalente puede ser del tipo todo o nada ( ele caso más común en las roturas proteolíticas) o dar lugar a ligeros cambios en la actividad. En un mismo enzima regulador pueden darse varios tipos de regulación.  

Algunas enzimas y otras proteínas son reguladas mediante la ruptura proteolítica de un precursor enzimático

En algunos enzimas, la escisión de un precursor inactivo denominado zimógeno en necesario para formar enzima activo. Muchos enzimas proteolíticos (proteasas) del estómago y del páncreas se regulan de esta manera. La quimotripsina y la tripsina se sintetizan inicialmente en forma de quimotripsinogeno y tripsinogeno, respectivamente. La ruptura específica produce cambios de conformación que exponen en los sitios activos del enzima. Dado que en este tipo de activación es irreversible, se necesitan otros mecanismos para inactivar estos enzimas. Las proteasas son inactivadas por proteínas inhibidoras que se fijan muy fuertemente al sitio activo del enzima.

Las proteasas no son las únicas proteínas activadas por proteólisis. Sin embargo, en otros casos, los precursores no reciben el nombre de zimógenos sino, más generalmente, proteínas o proenzimas. Por ejemplo, el colágeno del tejido conjuntivo se sintetiza inicialmente en forma de un precursor soluble denominado procolágeno. La coagulación de la sangre esta medida por una complicada cascada de activaciones proteotilicas: la fibrina, la proteína de los coágulos sanguíneos se origina por proteólisis de su proproteína inactiva, el fibrogeno; la proteosa responsable de esta activación es la trombina (similar en muchos aspectos a la quimotripsina), la cual a su ves se origina por proteólisis de una proproteína (en este caso un zimógeno), la protrombina.

Algunos enzimas reguladores utilizan varios mecanismos de regulación  

La glucógeno fosforilasa cataliza la primera reacción de una ruta que alimenta con glucosa almacenada las rutas del metabolismo de glúcidos que proporcionan energía. Esta es una etapa metabólica importante y su regulación es, en consecuencia, compleja. Aunque la regulación primaria de la glucógeno fosforilasas se da a través de una modificación covalente.

Se han encontrado otros enzimas reguladores complejos en encrucijadas metabólicas clave. Uno de los enzimas reguladores más complejos conocidos es la glutamina sintetasa bacteriana, que cataliza una reacción que introduce nitrógeno reducido en el metabolismo celular. Está regulada alostericamente (con ocho moduladores alostericos diferentes, como mínimo); por modificación covalente reversible y mediante la asociación con otras proteínas reguladoras, un mecanismo que se examinara en detalle cuando consideramos la regulación de rutas metabólicas específicas.

El control de la catálisis también es crítico para la vida. Si todas las reacciones posibles en una célula se catalizaran simultáneamente, las macromoléculas y los metabolitos se escindirían rápidamente en formas químicas más simples. Por el contrario en las células solo se catalizan las reacciones necesarias en un momento dado.

Cuando los recursos químicos son abundantes, se sintetizan y almacenan glucosas y otros metabolitos. Cuando son en casos, las células utilizan estos depósitos para ser funcionar el metabolismo celular. La energía química se utiliza económicamente, repartiéndose entre diversas rutas metabólicas según dicten las necesidades celulares. La disponibilidad de catalizadores poderosos, cada uno específico para una reacción determinada, hace posible la regulación de estas reacciones. Estas a su vez originan la compleja y altamente regulada sinfonía que denominamos vida. 

LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DEPENDE DEL pH

 FIG 2.Actividad enzimática de pH

Los enzimas tienen un pH óptimo o un intervalo de pH en el que su actividad es máxima a valores superiores o inferiores al pH la actividad disminuye. En esto no es sorprendente dado que algunas cadenas laterales de aminoácidos pueden actuar como ácidos o bases débiles que desarrollan funciones críticas en el sitio activo del enzima y que dependen del mantenimiento de un cierto estado de ionización, en que otras zonas de la proteína algunas cadenas laterales ionizadas pueden jugar un papel esencial en las interacciones que mantienen  la estructura de la proteína. La eliminación de un protón de un  residuo His podría, por ejemplo, eliminar una interacción iónica especial para estabilizar de la conformación activa del encima menos frecuentes son los casos en los que la sensibilidad al pH tenga relación con la titulación de un grupo del sustrato.

El intervalo de pH en el que cambia la actividad del enzima puede proporcionar alguna pista sobre qué tipo de aminoácido está implicado. Por ejemplo, un cambio en la actividad enzimática cerca del pH 7,0 refleja frecuentemente la titulación de un residuo His. No obstante, el efecto del pH a de interpretarse con cautela el el también compacto de una proteína, el pK_a de las cadenas laterales de los aminoácidos puede cambiar significativamente por ejemplo una carga positiva próxima puede disminuir el pK_a de un residuo Lys mientras que la proximidad de una carga negativa puede aumentarlo. Estos efectos dan lugar, en ocasiones, a valores de pK_a  que varían en varias unidades en comparación con el de los aminoácidos libres. Por ejemplo, en el enzima acetoacetato descarboxilasa hay un residuo Lys que tiene un pK_a   de 6,6 (el normal en la lisina libre es de 10,5) debido a efectos electrostáticos de cargas positivas cercanas.